研究の概要
 薬品分子化学分野は創薬研究の根幹となる有機化学を研究・教育する研究室です。

 本学薬学研究科における有機化学の歴史は古く、薬学部創立時から現在に至るまで薬学研究に貢献してきました。従来、薬学研究科における有機化学は、天然界から薬になるような生物活性を有する天然化合物を見つけ、分子構造を決め、それを人間の手で合成することに主眼を置き、その過程で必要となる新しい合成反応や不斉反応の開拓にも携わってきました。

 しかし、最近では時代の変化と社会からの要請を受け、選択性と効率性に加え、環境への配慮も重要な研究課題となり、廃棄物を出さない持続・再利用可能な有機合成反応の開発が主要な研究テーマとなりつつあります。我々の研究室でも、この分野の研究に力を注いでいます。また、私達は純粋な有機合成研究以外にも、医薬品の創製を目指した研究も行っております。有機化学者の強みは、望みの新しい化合物を自由自在に欲しい量だけ作り出せることです(現在の有機化学の力量はその域まで未だ到達してはいませんが)。薬理活性を持つことが知られている薬のプロトタイプや生命現象を探り理解するために必要な有機分子を自由に設計・合成することを通して、異分野の研究者らと連携し、医薬品の創製、生命現象の解明に貢献し、究極には生命体そのものを人工合成したいと考えています。

 以上の背景から、私達の研究室ではプロセス研究とメディシナルケミストリーの両面から医薬品開発研究に貢献できうる新しい概念と技術を創出し、新しい研究領域を開拓したいと考えてます。  そのためには、それを実践できる研究者の育成が最も重要です。人並以上の「個性」と「情熱」を持つ学生諸君の配属を期待しています。



主な研究テーマを以下に掲載しますのでご参考にしてください。


1.人にも環境にも優しい簡便で効率的な有機合成反応の開発

 既存の主要反応を、生体や環境に有害な試薬や有機溶媒を用いない新規反応へ代替することを目指し、研究を行っています。既に、アルコール中で行えるタンデム型ラジカル環化反応や有機溶媒を用いないミセル中での触媒的不斉アルキル化反応等を見いだしました。また、揮発性のないイオン性液体を利用したジヒドロキシ化を検討し、再利用可能なオスニウム試薬の開発なども報告しています。
 現在、(1)生物の物質生産を司る生体酵素のユニークな反応性を人工的に再現することを目指した人工酵素触媒の創製研究、(2)カルボン酸誘導体を保護基や活性化基を用いないで直接反応基質として利用する革 新的な反応の開発研究、(3)反応媒体として安価で安全な水の特性を利用した研究や次世代の反応溶媒として期待されているイオン液体や固定化試薬を利用した研究など、これまで実現不可能であったことを可能にする有機合成反応の開発に取り組んでいます。





2.金属化合物の特性を利用した高度な分子変換法の開拓

 様々な遷移金属・典型金属を研究対象として、新規反応の開発を検討しています。これまでに、ジエン鉄カルボニル錯体の可動性を利用した連続的な立体制御反応、イリジウム触媒を用いた位置およびエナンチオ選択的な反応、パラジウム触媒を用いたアルケンやアルキンへのシアノアミド化反応、金・インジウム触媒 によるアルキンへのヒドロアミノ化反応の開発に成功し、創薬研究に重要な二置換アミノ酸、オキシインド ール類、イソキノリン類の効率的な合成法を確立してきました。
 現在、さらに原子効率と選択性に優れた実用性の高い分子変換法の探索を目指して、新たな研究を展開中です。具体的には(1)アルキンへのヒドロアミド化反応において、6-exo環化と7-endo環化の位置選択性の 制御が金属触媒を使い分けることにより可能であること、(2)金属触媒と配位子の選択により、これまで困難とされてきたC(sp3)-H結合の活性化が効率よく進行し、オキシインドール誘導体の新しい合成法となるう ることなどを確立しました。





3.生物活性天然有機化合物及びその類縁体の高選択的な全合成研究

 結核は三大感染症の一つであり、現在、多剤耐性結核菌にも有効な薬物開発が切望されている。カプラザマイシン類は2003 年に放線菌より単離された核酸系抗生物質である。これらは多剤耐性を有する株を含めた結核菌に抗菌活性を示す一方で、in vivoで毒性を示さないことから新たな抗結核薬リード化合物として期待されている。
 本化合物はジアゼパノン部を中心に長鎖脂肪酸、ウリジン、アミノ糖から構成されており、その合成は大変挑戦的な課題であり、これまでに脂肪酸側鎖を有する関連化合物も含め全合成に至った研究チームは一つもなかった。我々は独自に開発したチオウレア触媒を利用したジアステレオ選択的アルドール反応(Org. Lett. 2014, 16, 4758.)と新たな糖鎖含有脂肪酸側鎖導入法を鍵反応としたカプラザマイシンAの全合成を世界に先駆け成功し、関連化合物の全合成へ道を拓いた。





4.機能性複素環化合物の創成と生命現象解明への利用

 含窒素環状化合物は不斉配位子としてあるいは医薬品や天然アルカロイドをはじめとする生物活性化合物 の合成中間体として非常に重要な化合物群です。当研究室では、窒素を含有するさまざまな環状化合物(ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、アミジン、グアニジン、ウレア類縁体等)をエレガントに合成すること、そしてその化合物が持つ官能基の“かたち”と“機能”を最大限に活かした人工分子触媒を生み出す研究をしています。
 現在は従来法では困難とされてきた不飽和カルボン酸誘導体への不斉ヘテロマイケル付加反応に挑戦しています。また、近い将来には、自分たちで合成した異なる含窒素複素環を連結して1つの分子にくみ上げることにより、立体配座の固定と水素結合・塩基・酸・イオン・疎水相互作用などの多点認識を活用した生体機能制御分子を開発し、生命現象を解明するためのツールを提供したいと考えています。


     
5.ハロゲン結合を利用した触媒反応の開発

 金属ルイス酸は有機合成においてもっとも重要な試薬の一つであり、炭素-ハロゲン結合の活性化を利用したFriedel‒Crafts反応など様々な反応に応用されています。しかし、その吸湿性や腐食性など取り扱いが困難であるものも少なくありません。近年、安価で取り扱いの容易な代替ルイス酸の開発が盛んに行われています。我々は、電子不足な有機ヨウ素化合物がルイス塩基との間にハロゲン結合(XB)と呼ばれる非共有結合性相互作用を形成することに注目して、新しい『有機ルイス酸』の開発及びそれを利用した触媒反応の開発を目指して研究を行っています。



6.インジウムを用いた高効率的生物活性化合物合成

当研究室でこれまで開発されてきた金属インジウムを用いる環境調和型ラジカル環化反応を応用して抗HIV活性が期待される化合物類を合成しました。さらに満屋裕明教授らとの共同研究により、我々の合成した光学活性化合物は、現在使用されている抗HIV薬Saquinavir, Amprenavirを凌駕する活性を有することを明らかとしました。金属インジウムによるラジカル反応のさらなる展開として、芳香族ハロアミドのラジカル環化反応を検討しました。反応系内で生成するルイス酸である3価インジウムがアミドカルボニル基に配位した結果、下に示すように立体選択的にE-, Z-, 2置換オレフィンを得ることに成功しました。この手法を利用すると様々な生物活性が期待される化合物を緩和な条件下、簡便に立体選択的に合成することができます。


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