タンデム型Ｍａｎｎｉｃｈ-ｏｘｉｄａｔｉｏｎ反応
を利用したＴａｘｏｌ誘導体合成

薬品合成化学分野　　畑　　誠司

研究内容

背景

　エステルをＬＤＡ等の強塩基で処理して容易に調整できるリチウムエノラートは最も基本的な求核反応剤の一つであり、炭素-炭素結合形成を信頼性高く可能とするための第一選択肢になっている。しかし最も単純エステルである酢酸エステルから調整したリチウムエノラートはパラ-メトキシアニリンとベンズアルデヒドから調整する最も基本的なイミンとの不斉付加反応では、何故かは不明であったが、期待する生成物を与えないという問題点を抱えていた。酢酸メンチルエステルとＬＤＡから反応性の高いＬＤＡ-エノラート錯体を調整し、イミンと反応させると、付加体ジアニオンを経由し期待する不斉付加反応に成功した。

　次いで付加体ジアニオン４の酸化によるα-ヒドロキシル化に取り組んだ。ＬＤＡと錯形成させたエステルエノラート１とイミン２の反応によって発生するジアニオン３は活性化されたエノラート反応種である。ワンポットでアニオンを求電子剤で捕捉できれば二反応を一挙に行える効率の反応を構築できる。

　タキソール系制がん剤６のＣ-13位側鎖の前駆体は反応のジアニオン中間体３を酸化すれば一挙に構築可能であり、二段階の立体選択的反応の応用としても面白い。先ずジアニオン３を発生させ、次いでオキサアジリジン４で酸化した。2.5当量のＬＤＡと錯形成させた2.0当量のエステルエノラート１のＴＨＦ溶液を滴下した後-30ﾟＣで2時間攪拌し、ジアニオン３を発生させた。次いで、４のＴＨＦ溶液を-78ﾟＣで滴下し、同温度で30分攪拌した。酸化剤として４を用いると66%、syn ：anti ＝ 96 ：4 と高選択的に所望のsyn - 5 を得ることができた。さらに、ＤＡＢＣＯ共存下で酸化を行うとsyn ：anti ＝ 98.5 ：1.5 まで向上させることができた（Scheme１）。更にsyn - 5 は、ＮｉｃｏｌａｏｕらによるＴａｘｏｌ の全合成の際に用いられるラクタム７へ変換することも分かっている。詳細な検討を加えて実践的な合成反応を構築したい。

Scheme１

目的

　イミンとして２以外のものを用いても蒸気タンデム反応は同様の結果で進行すると期待できるため、様々なＴａｘｏｌ 誘導体Ｃ-13位の側鎖を合成することが可能と考えられる。これを用いた高活性なＴａｘｏｌ 誘導体探索を行うことを目的とする。

方法・期待される成果：Ph基に種々の置換基を導入したイミン、並びに他の芳香族イミンを用いてタンデム反応を行うことによりＴａｘｏｌ 類縁体を合成する。これによってより高活性かつ低毒素の新規化合物の開発が期待できる。