アルツハイマー病診断のための分子プローブ開発①

βアミロイドタンパク質標的プローブ

脳内における主な病理学的変化として、βアミロイドタンパク質(Aβ)を主構成成分とする老人斑の沈着と、過剰リン酸化されたタウタンパク質を主成分とする神経原線維変化(NFT)が知られている。Aβの沈着は、記憶・認知機能の低下などの臨床症状が出現する以前から始まること、また疾患特異性が高いことからADの早期および他の疾患との鑑別診断につながるとされてきた。そのため、Aβ凝集体を標的とした放射性プローブの開発研究を行なっている。

当研究室ではこれまでに上記に示すようにAβ凝集体を標的とした数多くのPET/SPECT用プローブを開発してきた。ベンゾフランを母核としたPET用プローブである[18F]FPYBF-2は、Aβ凝集体に対する結合性および正常マウスにおける良好な体内挙動を示した。さらに、ADモデルマウス脳内に蓄積したAβ斑およびAD患者脳切片上に蓄積した老人斑を明瞭に描出したことから、滋賀県立成人病センター研究所との臨床研究を実施し、AD患者脳内に蓄積した老人斑の描出に成功している。

SPECTは、PETと比べ定量性や空間分解能が劣るものの、123I (t1/2 = 13時間)や99mTc (t1/2 = 6時間)といった物理的半減期の長い放射性核種を利用できること、日本国内においてはPETに比べて10倍近くの検査施設が存在することから、今後いっそうの患者数の増加が予測されるADの診断にその有用性が期待される。ベンゾフランを母核としたSPET用プローブである[123I]PBF-2は、Aβ凝集体に対する結合性および正常マウスにおける良好な体内挙動を示した。さらに、ADモデルマウス脳内に蓄積したAβ斑およびAD患者脳切片上に蓄積した老人斑を明瞭に描出した。

主要論文

  • Core Binding Site of a Thioflavin-T-derived Imaging Probe on Amyloid β Fibrils Predicted by Computational Methods
    ACS Chem. Neurosci. 9(5) 957-966 (2018)
  • Development of Novel 123I-Labeled Pyridyl Benzofuran Derivatives for SPECT Imaging of β-Amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease
    PLoS ONE 8 (9) e74104 (2013)
  • Novel 18F-labeled benzoxazole derivatives as potential positron emission tomography probes for imaging of cerebral β-amyloid plaques in alzheimers disease
    J. Med. Chem. 55 (21) 9136-9145 (2012)
  • Technetium-99m labeled pyridyl benzofuran derivatives as single photon emission computed tomography imaging probes for β-amyloid plaques in Alzheimer’s brains
    J. Med. Chem. 55 (5) 2279-2286 (2012)
  • Novel 18F-labeled benzofuran derivatives with improved properties for positron emission tomography (PET) imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer’s brains
    J. Med. Chem. 54 (8) 2971-2979 (2011)
  • Synthesis and structure-affinity relationships of novel dibenzylideneacetone derivatives as probes for β-Amyloid Plaques
    J. Med. Chem. 54 (7) 2225-2240 (2011)
  • Synthesis and evaluation of novel chalcone derivatives with 99mTc/Re complexes as potential probes for detection of β-amyloid plaques.
    ACS Chem. Neurosci. 1 (9) 598-607 (2010)
  • Novel radioiodinated aurones as probes for SPECT imaging of β-amyloid plaques in the brain.
    Bioconjug. Chem. 20 (1) 95-101 (2009) 
  • Fluoro-pegylated chalcones as positron emission tomography probes for in vivo imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer’s disease.
    J Med. Chem. 52 (20) 6394-401 (2009)
  • Novel benzofuran derivatives for PET imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer’s disease brains.
    J. Med. Chem. 49 2725-2730 (2006)
  • Radioiodinated flavones for in vivo imaging of β-amyloid plaques in the brain.
    J. Med. Chem. 48 7253-7260 (2005)
  • 11C-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.
    Nucl. Med. Biol. 30 565-571 (2003)

総説等

  • Recent Advances in Molecular Imaging Probes for β-Amyloid Plaques,
    Med. Chem. Commun. 6(3) 391-402 (2015)
  • SPECT imaging agents for detecting cerebral β-amyloid plaques.
    International Journal of Molecular Imaging, Article ID 543267, doi:10.1155/2011/543267 (2011)
  • PET/SPECT imaging agents for detecting of cerebral β-amyloid plaques.
    Cognition and Dementia, 9, 13-18 (2010)
  • 平成21年3月1日発刊、医薬・生命科学誌「メディカルバイオ 2009年3月号」(p.84-87)、「第11回先駆者プレカーサー:アルツハイマー病の早期診断を可能にするアミロイドβ検出プローブの開発」
  • PET/SPECTによる分子イメージング研究、
    薬学雑誌. 129(3) 279-287 (2009)
  • Development of positron-emission tomography/single-photon emission computed tomography imaging probes for in vivo detection of β-amyloid plaques in Alzheimer’s brains.
    Chem Pharm Bull (Tokyo).  57(10)1029-1039 (2009)
  • PET/SPECTによるβアミロイドの分子イメージング~アルツハイマー病の早期診断を目指して
    化学, 63, 64-65 (2008)
  • PET/SPECTを用いたアルツハイマー病の画像診断、
    薬剤学68, 209-216 (2008)
  • Molecular imaging of β-amyloid plaques in the brain.
    Brain Nerve, 59, 233-240 (2007)

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