- 教授 関根 史織
- 准教授 関根 悠介
- 助教 大塩 聖
研究概要
ミトコンドリアは、細胞内最大のエネルギー産生の場であるだけでなく、鉄コファクターをはじめとする生体内小分子の生合成、体熱産生、細胞死、免疫応答など、多様な生命機能を担う重要なオルガネラです。さらに、ミトコンドリアの量・形態・代謝経路・分子レパートリーは組織ごとに大きく異なり、それぞれの組織が必要とする生理機能を遂行できるよう最適化されています。このようなミトコンドリアの多様な機能は、環境状態に応じた精緻な制御の上に成り立っています。そのため、ミトコンドリアがこれらの機能を破綻することなく全うするためには、自身の内外で絶えず変化する環境を感知し、その情報を細胞内シグナルへと変換し、状況に応じた適切な細胞応答を駆動する仕組みが不可欠です。私たちの研究室では、「ミトコンドリアはどのように環境変化を感知し、それを細胞応答へと変換するのか」という根本的な問いの解明に取り組んでいます。ミトコンドリアが晒される様々な環境変化の中でも特に、「生体内小分子の変動」および「ミトコンドリアストレス」 に着目しています。研究手法としては、分子生物学、細胞生物学、遺伝学を基盤としながら、適宜、プロテオミクスやメタボロミクス、遺伝学的スクリーニングなどのアンバイアスド解析手法を組み合わせ、新しい生命原理の発見を目指した研究を展開しています。ミトコンドリアの環境応答機構が破綻すると、状況に応じた代謝経路のファインチューニングやストレスによって生じた自身の不具合の是正を行えなくなり、神経変性疾患、代謝性疾患、心疾患、さらには老化促進など、多様な病態の発症につながることが知られています。私たちは、環境変化に応じてミトコンドリアタンパク質の機能がオン・オフされる分子機構の詳細を理解することで、それらを標的とした新しい賦活化・介入戦略を開発し、ミトコンドリア機能異常を原因とする疾患の治療法開発につなげることを目指しています。
ミトコンドリアによる環境変化感知機構の解明
ミトコンドリアには様々な環境変化を感知するセンサータンパク質が存在しています。私たちはこれまでに、これらの分子の状況依存的な活性化機構において、ストレスや生体内小分子変動に応答して誘導されるミトコンドリア内での翻訳後修飾（切断や分解など）、またタンパク質の安定性や局在変化が重要なスイッチとして機能している例を見出してきました。現在はアンバイアスドアプローチを駆使してこうした制御を受ける新たなミトコンドリア局在センサータンパク質の同定を試みるとともに、ノックアウトマウスの表現型解析を通じてシステムの病態・生理学的意義の解明を目指しています。
褐色脂肪組織ミトコンドリアの機能調節機構の解明
褐色脂肪組織はミトコンドリアに富み、体熱産生を担う特殊な組織です。活発な体熱産生の過程では、ミトコンドリア膜電位低下やROS産生といったミトコンドリアストレスが発生する頻度が高くなると予想されます。本プロジェクトでは、こうした褐色脂肪細胞における「ミトコンドリアストレス常在環境」においてミトコンドリア機能がいかに破綻せず維持されているのか、その機能制御の仕組みを解明し、エネルギー代謝や全身代謝調節との関係を明らかにします。
オルガネラ間コミュニケーションによるミトコンドリア機能調節機構の解明
近年、細胞内オルガネラはそれぞれ独立して機能するだけでなく、間接的にも直接的にも、互いに連携しながら機能していることが明らかになってきました。例えば、近年急速に解析の進んでいるミトコンドリアと小胞体の物理的な接触部位（オルガネラコンタクトサイト）は、生体内小分子の輸送やシグナル伝達の場として注目されています。私たちの研究室では、こうしたミトコンドリアと他のオルガネラとの機能連関にも注目し、細胞内オルガネラネットワークによるミトコンドリア機能調節機構の解明を目指した研究にも取り組んでいます。
ミトコンドリアストレス応答解析ツールの開発
ストレスによって引き起こされるミトコンドリアの不具合は、ミトコンドリアDNA損傷、膜脂質環境の異常、不良タンパク質蓄積、ミトコンドリアタンパク質輸送の異常など、たくさんのことが起こり得ます。これまでに、これらミトコンドリアの不具合のそれぞれを模倣するために様々な技術が開発されてきました。私たちは薬学研究科に属している強みを活かし、特にケミカルバイオロジーの観点から、ミトコンドリアストレス応答を精密に解析するための新しい実験ツールや解析系を開発し、ミトコンドリアバイオロジー研究の新しい基盤技術を確立することを目指したいと考えています。
主要論文
- Sekine Y#, Houston R#, Eckl EM, Fessler E, Narendra DP, Jae LT, and Sekine S*.
A mitochondrial iron-responsive pathway regulated by DELE1.
Mol Cell. 2023 June 15;83(12):2059-2076.e6. PMID: 37327776
#co-first author - Houston R, Sekine Y, Larsen MB, Murakami K, Mullet SJ, Wendell SG, Narendra DP, Chen BB, and Sekine S*.
Discovery of bactericides as an acute mitochondrial membrane damage inducer.
Mol Biol Cell. 2021 Nov 1;32(21):ar32. PMID: 34495738 - Sugawara S, Kanamaru Y, Sekine S, Maekawa L, Takahashi A, Yamamoto T, Watanabe K, Fujisawa T, Hattori K, Ichijo H.
The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1.
J Biol Chem. 2020 Apr 24;295(17):5588-5601 PMID:32144202 - Sekine S*.
PINK1 import regulation at a crossroad of mitochondrial fate: the molecular mechanisms of PINK1 import.
J Biochem. 2020 Mar 1;167(3):217-224. PMID:31504668 (Review) - Sekine S, Wang C, Sideris DP, Bunker E, Zhang Z, Youle RJ.
Reciprocal roles of Tom7 and OMA1 during mitochondrial import and activation of PINK1.
Mol Cell. 2019 March 7; 73(5):1028-1043 PMID: 30733118 - Sekine S, Youle RJ.
PINK1 import regulation; a fine system to convey mitochondrial stress to the cytosol.
BMC Biol. 2018 Jan 10; 16(1):2. PMID: 29325568 (Review) - Sekine S#, Yao A#, Hattori K, Sugawara S, Naguro I, Koike M, Uchiyama Y, Takeda K, Ichijo H.
The Ablation of Mitochondrial Protein Phosphatase Pgam5 Confers Resistance Against Metabolic Stress.
EBioMedicine. 2016 Jan 29; 5:82-92. PMID: 27077115
#co-first author - Sekine S, Ichijo H.
Mitochondrial proteolysis: its emerging roles in stress responses.
Biochim Biophys Acta. 2015 Feb;1850(2):274-80. PMID: 25459516 (Review) - Sekine S, Kanamaru Y, Koike M, Nishihara A, Okada M, Kinoshita H, Kamiyama M, Maruyama J, Uchiyama Y, Ishihara N, Takeda K, Ichijo H.
Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5.
J Biol Chem. 2012 Oct 5; 287(41):34635-45. PMID: 22915595