ウイルス制御学分野

  • 教授　橋口 隆生
  • 助教　鈴木 干城
  • 助教　佐藤 裕真
  • 助教　木村 香菜子

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研究概要

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、エボラウイルス病（出血熱）等、各メディアで報道される感染症のニュースや、麻疹（はしか）や流行性耳下腺炎（おたふくかぜ）など、ワクチンにより予防可能であるにもかかわらず全国的に流行する感染症のニュースを目にする機会が多いと思います。ウイルス性疾患の研究は年々進んでいますが、まだまだ未解明なことが非常に多くあり、新型ウイルスの出現に備えるためにもウイルスの基礎研究が非常に重要になります。

さらに、感染症に対抗する手段であるワクチンによる予防や薬剤による治療は、実は限られたウイルス性疾患に対してのみで、多くの感染症で治療法や予防法はありません。

私たちは、ウイルスが細胞に感染し自らを再生産するプロセスを様々なアプローチによって解明し、ウイルス性疾患の予防・治療に役立てることを目指しています。現在、私たちの研究室では、ヒトに病気を起こすウイルスを対象として、以下の2つを主要研究項目としています。

  1. ウイルスの病原性の解明（小児関連のウイルス感染症を中心に）
  2. ウイルス性疾患に対する予防・治療法開発

1-1. ウイルス蛋白質の機能・構造解析

ウイルス感染による病原性発現のメカニズムと、ヒトの免疫系がウイルス感染に対抗するメカニズム、この両方を解明することを目指して、分子生物学・生化学・物理化学的手法やウイルス学的手法、構造生物学的手法を組み合わせて研究を行っています。機能解析では主にリバースジェネティクス法や変異導入を、構造解析では主にX線結晶構造解析とクライオ電子顕微鏡構造解析を用いて小児関連のウイルス感染症を中心に研究を行っています（図1, 2）。

1-2. ウイルス増殖に関わる宿主因子の探索

ウイルスは細胞への吸着・侵入、蛋白質の産生、ゲノムの複製、これらを集めて新しいウイルス粒子の作成といった全ての過程で何らかの宿主因子を利用しています。こうしたプロセスにかかわる分子を様々な方法（古典的な方法からオミクス解析まで）で明らかにするための研究を行っています。パラミクソウイルス（麻疹、ムンプス）・コロナウイルスを中心に病原性の理解や、宿主因子との結合部位を標的とした分子標的薬の開発につなげることを目標にしています（図3）。

2. ウイルス性疾患に対する予防・治療法開発

研究項目1の成果を基に、蛋白質の構造に基づいてワクチン開発の基礎研究や治療用抗体・化合物・ペプチドを開発する研究も行っています。特に新規の抗体作製法の開発に力を入れて研究を進めています。抗体は標的分子に対する特異性の高さから医薬品としての注目度も非常に高いです。対象はRNAウイルス感染症（特に麻疹、ムンプス、コロナ、BSL4関連ウイルスなど）です（図4）。

主要論文

11. Kimura I, Yamasoba D, Tamura T, Nao N, Suzuki T, Oda Y, Mitoma S, Ito J, Nasser H, Zahradnik J, Uriu K, Fujita S, Kosugi Y, Wang L, Tsuda M, Kishimoto M, Ito H, Suzuki R, Shimizu R, M.S.T. Begum M, Yoshimatsu K, Kimura KT, Sasaki J, Tabata KS, Yamamoto Y, Nagamoto Y, Kanamune J, Kobiyama K, Asakura H, Nagashima M, Sadamasu K, Yoshimura K, Shirakawa K, Kondo AT, Kuramochi J, Schreiber G, Ishii KJ, *Hashiguchi T, *Ikeda T, *Saito A, *Fukuhara T, *Tanaka S, *Matsuno K, *Sato K. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 subvariants including BA.4 and BA.5. Cell. 2022. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.018
10. Onodera T, Kita S, Adachi Y, Moriyama S, Sato A, Nomura T, Sakakibara S, Inoue T, Tadokoro T, Anraku Y, Yumoto K, Tian G, Fukuhara H, Sasaki M, Orba Y, Shiwa N, Iwata N, Nagata N, Suzuki T, Sasaki J, Sekizuka T, Tonouchi K, Fukushi S, Satofuka H, Kazuki Y, Sun L, Oshimura M, Kurosaki T, Kuroda M, Matsuura Y, Suzuki T, Sawa H, Hashiguchi T, *Maenaka K, and *Takahashi Y. A SARS-CoV-2 Antibody Broadly Neutralizes SARS-related Coronaviruses and Variants by Coordinated Recognition of a Virus Vulnerable Site. Immunity
9. Ikegame S, Hashiguchi T, Hung CT, Dobrindt K, Brennand KJ, Takeda M, *Lee B. Fitness selection of hyperfusogenic measles virus F proteins associated with neuropathogenic phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A 2021 May 4;118(18):e2026027118.
8. Kubota M, Matsuoka R, Suzuki T, Yonekura K, Yanagi Y, *Hashiguchi T. Molecular Mechanism of the Flexible Glycan Receptor Recognition by Mumps Virus. J Virol. 2019;93(15). pii: e00344-19. p1-13.
7. *Hashiguchi T, Fukuda Y, Matsuoka R, Kuroda D, Kubota M, Shirogane Y, Watanabe S, Tsumoto K, Kohda D, Plemper RK, *Yanagi Y. Structures of the prefusion form of measles virus fusion protein in complex with inhibitors.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(10):2496-501.
6. Kubota M, *Takeuchi K, Watanabe S, Ohno S, Matsuoka R, Kohda D, Nakakita SI, Hiramatsu H, Suzuki Y, Nakayama T, Terada T, Shimizu K, Shimizu N, Shiroishi M, Yanagi Y, *Hashiguchi T. Trisaccharide containing alpha2,3-linked sialic acid is a receptor for mumps virus.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(41):11579-84.
5. Fusco ML, Hashiguchi T, Cassan R, Biggins JE, Murin CD, Warfield KL, Li S, Holtsberg FW, Shulenin S, Vu H, Olinger GG, Kim DH, Whaley KJ, Zeitlin L, Ward AB, Nykiforuk C, Aman MJ, Berry JD, *Saphire EO. Protective mAbs and Cross-Reactive mAbs Raised by Immunization with Engineered Marburg Virus GPs.
PLoS pathogens. 2015;11(6):e1005016. p1-17
4. Hashiguchi T, Fusco ML, Bornholdt ZA, Lee JE, Flyak AI, Matsuoka R, Kohda D, Yanagi Y, Hammel M, Crowe JE Jr, *Saphire EO. Structural basis for Marburg virus neutralization by a cross-reactive human antibody.
Cell. 2015;160(5):904-12.
3. Flyak AI, Ilinykh PA, Murin CD, Garron T, Shen X, Fusco ML, Hashiguchi T, Bornholdt ZA, Slaughter JC, Sapparapu G, Klages C, Ksiazek TG, Ward AB, Saphire EO, Bukreyev A, *Crowe JE Jr. Mechanism of human antibody-mediated neutralization of marburg virus.
Cell. 2015;160(5):893-903.
2. Hashiguchi T, Ose T, Kubota M, Maita N, Kamishikiryo J, Maenaka K, *Yanagi Y. Structure of the measles virus hemagglutinin bound to its cellular receptor SLAM.
Nat Struct Mol Biol. 2011;18(2):135-41.
1. Hashiguchi T, Kajikawa M, Maita N, Takeda M, Kuroki K, Sasaki K, Kohda D, *Yanagi Y, *Maenaka K. Crystal structure of measles virus hemagglutinin provides insight into effective vaccines.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(49):19535-40.