生体機能解析学分野

  • 准教授　白川 久志
  • 助教　　永安 一樹

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研究概要

認知症や脳血管疾患に代表される神経変性疾患、うつ病や統合失調症に代表される精神疾患等の難治性中枢神経疾患は、超高齢社会やストレス社会の到来に伴いその症例数が日本のみならず世界中で増加しており、重大な社会問題となっていますが、その多くは有効かつ安全な根治療法がほとんど確立していません。生体機能解析学分野は伝統ある薬理学系講座の流れを汲み、中枢神経薬理を主な研究領域とし、中枢神経疾患の病態解明および創薬標的の提示を目指した分子薬理学的研究をすすめています。当研究室で現在取り組んでいる研究の概要を、以下に紹介します。

神経・グリア・免疫連関に着目した中枢神経系疾患の発症・増悪機構に関する研究

『認知症』や『脳血管疾患』などの多くの中枢神経“変性”疾患においては、最終的には神経細胞の機能変性や細胞死が起こりますが、その発症や病態進行の過程において神経細胞自体が必ずしも傷害を受けるわけではありません。近年の研究から、神経細胞の周囲に存在するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト、オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)等）の生理的な細胞機能に異常が生じることで、中枢神経変性疾患の発症や病態増悪に至るという新しい側面が注目を集めています。また、血液脳関門を超えて末梢血から脳実質に浸潤する血球系細胞や血漿成分も、この病態に大きな影響を与えていると考えられます。
当研究室では、このような中枢神経変性疾患の病態メカニズムを解明するため、細胞から動物個体レベルまでの解析を行っています。近年は特に、様々な物理化学的要素 （温度、機械刺激、浸透圧、pH、酸化ストレス等）によって開口が制御される Ca2+透過性カチオンチャネルである TRP (transient receptor potential) チャネルに注目し、ストレスセンサーとして細胞内外の環境変化を鋭敏に感知して働く役割の病態生理学的意義について研究しています。最近は、他の中枢神経疾患である『多発性硬化症』や『慢性疼痛』にも着目し、神経/グリア細胞機能や免疫系・末梢臓器との連関に焦点をあて、各種病態モデルと遺伝子改変技術を組み合わせ、バイオインフォマティクスも取り入れることで、新たな病態メカニズムや創薬標的の提示を目指しています。(白川)

 

「こころ」の制御機構解明と精神疾患治療薬の創出

『うつ病』などの精神疾患は、日本を含む先進各国において大きな社会問題となっています。神経伝達物質の一つであるセロトニンは、ほとんど全ての精神疾患の病態発症とその治療において重要な役割を担っています。例えば、うつ病の治療に用いられる抗うつ薬は、セロトニンの再取り込みを司るセロトニントランスポーターを阻害しますし、コカインやMDMAといった麻薬の多くは、ドパミンに加えて（あるいはそれより強く）セロトニンの細胞外濃度を急速に高めます。また近年では、セロトニン神経がこれらの情動制御のみならず、意思決定の脳内プロセスにも関与することが示されつつあります。しかし、セロトニン神経は縫線核という一群の神経核から上行性および下行性に投射する典型的なwidely projecting neuronであり、その投射先が広範に及ぶことから、ドパミン神経系のように各投射経路がどのような生理機能を果たしているのか、病態下で個々の投射がどのように機能変化するのかなど、その詳細はほとんど分かっていません。
そこで私たちは、独自に開発したセロトニン神経選択的ウイルスベクターや遺伝子改変動物を用いて、光遺伝学やフォトメトリー法といった神経科学的アプローチにより、セロトニン神経の役割を解明するべく研究を進めています。さらに見出した神経活動変化をもたらす遺伝子の同定、さらにはその遺伝子発現変化の原因となっているエピゲノム変化についてTRAP法やCUT&Tag法などを駆使して解析を行っています。最終的に、同定した分子標的に対する選択的リガンドを、独自開発の定量的薬理作用予測モデルなどの情報科学的解析も組み合わせることで見出し、情動・衝動性・意思決定などにおけるセロトニン神経の役割を解明するだけでなく、低分子による「神経回路創薬」を目指します。(永安)

 

主要論文
  • Kakae M, Nakajima H, Tobori S, Kawashita A, Miyanohara J, Morishima M, Nagayasu K, Nakagawa T, Shigetomi E, Koizumi S, Mori Y, Kaneko S, Shirakawa H*
    “The astrocytic TRPA1 channel mediates an intrinsic protective response to vascular cognitive impairment via LIF production”
    Sci Adv, 2023, 9(29):eadh0102.
    DOI: 10.1126/sciadv.adh0102.
    プレスリリース
  • Yamashita S, Dozono N, Tobori S, Nagayasu K, Kaneko S, Shirakawa H*, Ueda H*
    “Peripheral Beta-2 Adrenergic Receptors Mediate the Sympathetic Efferent Activation from Central Nervous System to Splenocytes in a Mouse Model of Fibromyalgia”
    Int J Mol Sci, 2023, 24(4):3465.
    DOI: 10.3390/ijms24043465.
  • Nagai Y, Kisaka Y, Nomura K, Nishitani N, Andoh C, Koda M, Kawai H, Seiriki K, Nagayasu K*, Kasai A, Shirakawa H, Nakazawa T, Hashimoto H, Kaneko S*
    “Dorsal raphe serotonergic neurons preferentially reactivate dorsal dentate gyrus cell ensembles associated with positive experience”
    Cell Rep. 2023, 42(3):112149.
    DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112149.
    プレスリリース
  • Kawai H, Bouchekioua Y, Nishitani N, Niitani K, Izumi S, Morishita H, Andoh C, Nagai Y, Koda M, Hagiwara M, Toda K, Shirakawa H, Nagayasu K*, Ohmura Y*, Kondo M, Kaneda K, Yoshioka M, Kaneko S*
    “Median raphe serotonergic neurons projecting to the interpeduncular nucleus control preference and aversion”
    Nat Commun 2022, 13(1):7708.
    DOI: 10.1038/s41467-022-35346-7.
    プレスリリース
  • Nakajima H, Fujita S, Kakae M, Nagayasu K, Oh-Hora M, Shirakawa H*, Kaneko S
    “Orai2 channel regulates prostaglandin E2 production in TNFα/IL1α-stimulated astrocytes”
    Glia 2022, 70(9):1666-1680.
    DOI: 10.1002/glia.24188.
  • Nagaoka K, Nagashima T, Asaoka N, Yamamoto H, Toda C, Kayanuma G, Siswanto S, Funahashi Y, Kuroda K, Kaibuchi K, Mori Y, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S*
    “Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonist-induced orofacial dyskinesia”
    JCI Insight 2021, 6(10):e145632.
    DOI: 10.1172/jci.insight.145632.
    プレスリリース
  • Sakai M, Nagayasu K*, Shibui N, Andoh C, Takayama K, Shirakawa H, Kaneko S*
    “Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks”
    Sci Rep 2021, 12;11(1):525.
    DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7.
    プレスリリース
  • Nishitani N, Nagayasu K*, Asaoka N, Yamashiro M, Andoh C, Nagai Y, Kinoshita H, Kawai H, Shibui N, Liu B, Hewinson J, Shirakawa H, Nakagawa T, Hashimoto H, Kasparov S*, Kaneko S*
    “Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats”
    Neuropsychopharmacology 2019, 44(4):721-732.
    DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y.
  • Tsutsui M, Hirase R, Miyamura S, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Shirakawa H*, Kaneko S
    “TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines”
    J Neurosci 2018, 38(39):8484-8495.
    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2203-17.2018.
    プレスリリース
  • Miyanohara J, Kakae M, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Arai K, Shirakawa H*, Kaneko S
    “TRPM2 Channel Aggravates CNS Inflammation and Cognitive Impairment via Activation of Microglia in Chronic Cerebral Hypoperfusion”
    J Neurosci 2018, 38(14):3520-3533.
    DOI:10.1523/JNEUROSCI.2451-17.2018.
    プレスリリース